曹休十余岁时丧父，他独自与一门客抬着其父灵柩，临时租借了一块坟地将其父安葬。
然后他携带着老母，渡江到吴地避难，被吴郡太守收留。
曹休在太守官邸里，见到壁上挂着昔日太守即其祖父曹鼎的画像，遂拜于地上涕泣不已，当时同坐的人都对曹休感到赞许和惋惜。
中平六年，曹操在兖州举义兵讨伐董卓，曹休于是变易姓名从千里之外的吴地途经荆州北归中原，来见到曹操。
曹操当时对左右的人说：于是让他与曹丕共同食住，待若亲子。
后来曹休经常跟随曹操四处征伐，曾在“天下骁锐”的虎豹骑中担任宿卫之职。
“曹休是曹操同宗兄弟的儿子，东汉末年天下大乱，曹氏宗族成员各自逃离故乡。”
“当时曹休才十余岁，父亲病逝，他独自一人带着一个佃客抬着父亲的遗体暂时安葬了，然后带着老母亲，渡过长江到吴郡避乱。”
“因为听说曹操举兵讨伐董卓，曹休改名换姓，展转来到荆州，又悄悄走小路北上，见到曹操。”
“曹操得知曹休前来投奔，高兴不已，把曹休比作家族的千里马。”
“曹操让曹休与儿子曹丕同住，待他如同儿子。”
“此后曹休跟随曹操东征西讨，曹操让他担任虎豹骑统领，护卫安全。”
“建安二十三年三月，刘备派部将吴兰驻扎在下辩曹操派曹洪领，兵去征讨，任命曹休为骑都尉，给曹洪做军事参谋。””
“曹操私下对曹休表示，他虽然名义上是军事参谋，实际上相当于全军统帅。”
“曹洪得知曹操的指令后，也把军务交给曹休处理。”
“刘备派张飞驻扎在固山，想要截断曹洪军队的后路，众将士犹疑不定，曹休判断出刘备是故布疑兵迷惑曹军，建议曹洪果断进兵攻打吴兰，只要击败吴兰，张飞自然就会退却。”
“曹洪听取了他的意见，进兵攻打吴兰，吴兰大败而走，张飞也不战而退。”
“曹操从汉中撤军回到长安，任命曹休为中领军，统率亲卫和禁军。”
“建安二十五年，曹操去世，曹丕继位为魏王，提拔曹休为领军将军，根据他先前的功劳，封为东阳亭侯。”
“不久，夏侯惇去世，曹休出任镇南将军，假节，前往扬州指挥各路军队。”
“曹休就任离开，曹丕亲自乘车送行，并下车握着他的手与他告别。”
“孙权派遣将领驻扎在历阳，曹休率军击败吴国守军，又另外派一支军队渡过长江，烧毁了吴国在芜湖一带的军营。”
“曹休因功升任征东将军，兼任扬州刺史，晋封安阳乡侯。”
李白：刘备率领诸将起兵攻汉中，另派遣将军吴兰攻击下辨。
曹休遂被任命为骑都尉，与议郎辛毗一起担任主帅曹洪的参军，且和偏将军曹真、雍州刺史张既等随曹洪进军征讨。
曹操在出征前对曹休说：“你虽名为参军，但其实也就是这支军队的主帅了。”曹洪得知此令后，也把军中事务委托给曹休负责。
当时刘备见曹军进至下辨，于是派遣张飞屯驻于固山一带，声称要切断曹军的后路。
曹洪与众人进行商议，都对是否继续进军犹豫不决，大家各抒己见，争论不休。
曹休说：“刘备的军队如果真的要切断我军后路，就应该隐蔽地行动，暗中设伏。如今却虚张声势，说明这只是刘备等人的疑兵之计。”
曹休又说道：“我军应该趁敌人尚未在下辨集结大军之时，尽快击破吴兰。一旦吴兰被击败，张飞的疑兵就毫无意义了，必定会自行退走的。”
曹洪听从了他的建议，率军急进，击破蜀军，蜀将吴兰在混战中战死，张飞听闻消息后大惊，然后率部果然退走。
建安二十四年，刘备军于定军山斩杀曹军统帅夏侯渊，曹操遂亲征汉中，誓为夏侯渊复仇。
但刘备坚守险要，曹军难以攻克，生病、逃亡的士兵越来越多，不久后曹操只得命令各路军队陆续退出汉中。
曹休随军退至长安后，被授予中领军一职。黄初元年，曹丕称帝，曹休升任领军将军，追录前后功勋，封东阳亭侯。
大将军夏侯惇薨后，曹丕任命曹休为镇南将军，假节都督诸军事，接替夏侯惇屯驻汝南郡召陵县，负责抵御孙权。
曹休赴任前，曹丕车驾亲临，还下了銮舆与曹休执手送别。
当时孙权派遣将领屯驻历阳，曹休到任后，立即率军将之击破，又另遣兵渡江偷袭，烧掉了吴军设在芜湖的军营数千家。
曹休于是升迁为征东将军，兼领扬州刺史，进封安阳乡侯，数次抵御东吴，屡立战功。
后曹休之母去世，曹休本是至孝之人，因此悲痛不已，守孝期间茶饭不思，饮食不进。
曹丕知道后担